Desde los primeros momentos de la regencia, su madre se dejó llevar por los consejos de su confesor, el jesuita austríaco Juan Nithard, inquisidor general. Carlos II contrajo matrimonio en dos ocasiones: primero con María Luisa de Orleanas y después con Mariana de Neoburgo; con ninguna de ellas tuvo descendencia. Su falta de carácter y determinación lo dejaron con frecuencia a merced de las opiniones de su madre y de sus sucesivas esposas.
A la caída de Nithard y en los últimos años de la minoría de Carlos, su madre entregó su confianza y con ella el poder a Fernando de Valenzuela (un advenedizo sin más méritos que su ambición y habilidad para embaucar), a quien nombró ministro y grande de España; con ello provocó la reacción de la aristocracia, que se agrupó en torno a la figura de Juan José de Austria (hijo ilegítimo de Felipe IV y de "la Calderona", y por tanto hermanastro del rey).
Retrasado espiritual y corporalmente, en 1675, a los 14 años, Carlos II asumió la máxima responsabilidad de la nación española. En política exterior, su reinado fue época de reajuste y sucesivas paces que tenían mayor importancia que los hechos bélicos que las provocaban. España se vio envuelta en cuatro guerras debido al deseo expansionista del rey francés Luis XIV; en 1679, perdió el Franco Condado y otras regiones fronterizas. Nunca la Corona española había llegado a una situación tan decadente.
La falta de descendencia obsesionó en sus últimos días al rey, quien actuó bajo el temor de que se produjese la desmembración de España. Tras mil indecisiones y contradicciones, en su último testamento y pese a las pretensiones de los austriacios y a la aversión personal que experimentaba por todo lo francés, nombró heredero del trono español al duque de Anjou, el futuro Felipe V. Falleció en Madrid.