Nació en Asís, Umbría. Hijo de un rico comerciante, era un joven de contextura delgada y carácter alegre. Cuando participó en una expedición militar y cayó prisionero; en la cárcel conoció la miseria humana, y espiritualmente se vio atormentado por problemas existenciales. Cuando regresó al hogar decidió cambiar de vida, distribuir entre los pobres sus bienes materiales y dedicar su tiempo a la oración. Su padre reprobó tal conducta, pero Francisco, descalzo y cubriéndose con una túnica ceñida con una cuerda, continuó ascéticamente su vida.
Pronto lo siguieron sus antiguos amigos y Honorio III dio la aprobación oral a su forma de vida. La nueva agrupación tuvo una difusión hasta entonces desconocida en la Iglesia, y por doquier surgieron eremitorios donde los monjes realizaban oración contemplativa y practicaban un apostolado caritativo y popular.
En 1212 Santa Clara tomó el hábito franciscano y fundó la llamada "Segunda Orden", inaugurando la rama femenina . Surgió luego la "Orden Tercera de Penitencia", abierta a todo el mundo, por la que hombres y mujeres, casados y solteros, participan de los beneficios y dirección espiritual de la Orden.
El apostolado de Francisco no tenía horizontes y decidió llevarlo a los sarracenos. Viajó en 1219, mas hubo de regresar al conocer que se presentaban desavenencias internas en torno a la forma jurídica de la Orden. Muchos de sus miembros eran ya hombres de letras y exigían una mayor cohesión jerárquica.
En 1221 Francisco presentó el texto de una nueva regla, que fue aprobada por la Santa Sede. Pasó los últimos dos años de su vida acosado por enfermedades y estigmatizado, pero sin abandonar el apostolado. Falleció en Asís. Dejó pocos escritos: la Regla de su Orden, algunos poemas, advertencias espirituales y unas cuantas cartas. Fue canonizado en 1228. Su fiesta se celebra el 4 de octubre.