Uno de los más destacados dirigentes del pensamiento socialista europeo en la etapa de la posguerra. En Italia tuvo extensa participación política, tratando de mantener una posición ideológica equidistante del comunismo y de la socialdemocracia.
Nació en Faenza, Romagna, en familia campesina. Afiliado desde los 17 años al Partido Republicano (Italia estaba entonces regida por la monarquía de la casa de Saboya), participó en las luchas sociales al tiempo que, como autodidacto, adquirió una vasta cultura política y literaria orientada hacia el mesianismo revolucionario y el socialismo científico. En 1910 pasó a colaborar en el órgano anarquista Lucha de Clases que dirigía Benito Mussolini (el futuro Duce ); dos años después, por unos días, fue compañero de celda de éste, cuando ambos fueron detenidos durante una manifestación.
En 1921 ingresó al Partido Socialista . En 1922, cuando Mussolini, mediante la "Marcha sobre Roma", se hizo con el poder, Nenni impetuoso antifascista se opuso a la dictadura, desde el cargo de redactor jefe y director del periódico socialista Avanti . Por estas acciones tuvo que exiliarse en Francia en 1926.
En 1936 tomó parte en la guerra civil de España como miembro de las Brigadas Internaciones que luchaban en apoyo a la República; fue comisario político del batallón Garibaldi. En 1942 fue detenido en la Francia del gobierno de Vichy por la Gestapo, entregado a las autoridades italianas que lo internaron en la isla de Ponza, y liberado por el mariscal Badoglio un año después.
Al concluir la segunda guerra mundial en 1945, pasó a formar parte del gabinete del Comité de Liberación Nacional que presidía Parri; desempeñó la vicepresidencia del Consejo de Ministros y el ministerio de la Asamblea Constituyente. En 1947, al haberse escindido el ala derecha del Partido Socialista (lo que dio lugar al nacimiento del partido Socialdemócrata), abandonó el gobierno . En 1952, la Unión Soviética lo galardonó con el premio "Stalin de la Paz", al que renunció en 1956 como protesta cuando los tanques rusos aplastaron la revolución húngara.
En los años siguientes propició la colaboración gubernamental de socialistas y democratacristianos, mediante la famosa fórmula de la "apertura a sinistra". Fue vicepresidente en los gobiernos de Fanfani y Aldo Moro, y ministro de Asuntos Exteriores en el gabinete de Mariano Rumor. En 1969, al producirse por segunda vez la escisión del ala derecha del Partido Socialista, renunció a la Secretaría General de aquel, aunque siguió ejerciendo gran influencia como presidente. Senador de por vida desde 1971, fue elegido presidente del Senado en 1979. Falleció en Roma.